西汉政府设置了西域都护府来管理西域事务。通过西域都护府,使西域诸国摆脱了匈奴的残酷统治,转向生产技术先进,经济比较发达的汉王朝,从而加强了与内地经济、政治与文化的联系;其次西域都护府使被匈奴切断了的“丝绸之路”得以恢复发展,畅通无阻,使西域有了一个比较安定的回生活环境,大大地丰富了各国人民的生活。
公元前68年,汉朝政府派侍郎郑吉率兵在车师(今吐鲁番盆地)屯田。并命郑吉护鄯善(今罗布泊一带)以西南道,即统管天山以南各地。不久以后,匈奴发生内乱,理应继承单于位的日逐王先贤掸被人篡权后又遭排挤,于神爵二年(前60年)秋率万余众投附汉王朝,汉派遣郑吉迎接日逐王,并封其为归德侯。匈奴势力退出西域,匈奴的“僮仆都尉”自此而罢,自楼兰经车师前部的西域北道得以畅通。公元前60年,为了管理统一后的西域,西汉在乌垒城(今轮台县境内)建立西域都护府,正式在西域设官、驻军、推行政令,开始行使国家主权,这就是《汉书·郑吉传》中所称的“汉之号令班西域矣!”西域从此成为我国领土不可分割的一部分。
汉宣帝任命郑吉为第一任西域都护。西域都护是汉王朝中央政府派遣管理西域的最高军政长官。其级别相当于郡太守,每年的俸禄是二千石粮食。其属官有副校尉、丞各一人;司马、侯、千人各二人。都护的职责是统辖西域诸国,管理屯田,颁行朝廷号令,诸国有乱,得发兵征讨。自郑吉为西域都护至西汉末,前后任西域都护者18人,姓名见于史册的有10人,除郑吉外,还有韩宣、甘延寿、段会宗、廉褒、韩立、郭舜、孙建、但钦、李崇等。
其主要职责在于守境安土,协调西域各国间的矛盾和纠纷,制止外来势力的侵扰,维护西域地方的社会秩序,确保丝绸之路的畅通。“都护”统管着大宛以东、乌孙以南的三十多个国家,各国“自译长、域长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯王,皆佩汉印绶”,确认是汉的官员。